Lit w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej: klucz do stabilizacji nastroju

Definicja i epidemiologia ChAD

Choroba afektywna dwubiegunowa (ChAD) to nawracające zaburzenie psychiczne charakteryzujące się epizodami skrajnie zmienionego nastroju – od stanów manii lub hipomanii (podwyższony nastrój, nadmierna energia, pobudzenie psychoruchowe) po epizody ciężkiej depresji (głębokie obniżenie nastroju, utrata zainteresowań i energii). Pomiędzy epizodami wielu pacjentów doświadcza okresów względnej stabilizacji nastroju (eutymii), choć często z utrzymującymi się łagodnymi objawami. Choroba zazwyczaj rozpoczyna się we wczesnej dorosłości – typowo między 13. a 30. rokiem życia. Szacuje się, że ChAD dotyka około 1–2% populacji w ciągu życia (w zależności od przyjętych kryteriów diagnostycznych). Według danych globalnych, rozpowszechnienie szerokiego spektrum zaburzeń dwubiegunowych (w tym postaci subklinicznych) wynosi około 2.4%. ChAD jest istotną przyczyną niepełnosprawności szczególnie wśród młodych dorosłych i wiąże się ze skróceniem oczekiwanej długości życia nawet o kilkanaście lat.

Czynniki genetyczne i biologiczne: ChAD jest jedną z najbardziej dziedzicznych chorób – badania bliźniąt wskazują na heredytarność rzędu 80% lub więcej. Oznacza to, że podatność na chorobę w dużej mierze wynika z predyspozycji genetycznych, choć żaden pojedynczy gen nie odpowiada za jej wystąpienie (udział ma wiele genów o niewielkim efekcie). Zaburzenia dwubiegunowe cechują się złożoną patofizjologią obejmującą dysregulację neuroprzekaźników (m.in. nadmierna aktywacja układu dopaminergicznego i glutaminergicznego w manii oraz deficyty serotoniny i noradrenaliny w depresji), a także zakłócenia rytmów dobowych i hormonów stresu. Obserwuje się np. nieprawidłowości cyklu snu i czuwania, zmianę wydzielania melatoniny i kortyzolu, co koreluje z wahaniami nastroju. Badania wskazują na związek między polimorfizmami genów regulujących zegar biologiczny (np. gen CLOCK/ARNTL) a podatnością na ChAD oraz odpowiedzią na lit. Inne procesy biologiczne także odgrywają rolę – w chorobie stwierdza się dysfunkcje mitochondriów i metabolizmu energetycznego neuronów, zmiany neuroplastyczności i poziomu czynników neurotroficznych, a nawet subtelne procesy zapalne w mózgu. Mózgi osób chorujących na ChAD wykazują w badaniach neuroobrazowych drobne zmiany strukturalne i funkcjonalne (np. w obszarach kory przedczołowej i układu limbicznego odpowiedzialnych za regulację emocji), choć brak jednego charakterystycznego biomarkera choroby.

Wpływ choroby na życie pacjentów: ChAD jest chorobą o nawracającym i często przewlekłym przebiegu, która wywołuje poważne konsekwencje psychospołeczne. Nieleczone lub źle kontrolowane epizody mogą prowadzić do dezorganizacji życia rodzinnego, zawodowego i społecznego. Szacuje się, że po wystąpieniu jednego epizodu nastroju ryzyko nawrotu jest bardzo wysokie – sięga ~50% w ciągu roku i ponad 70% w ciągu 4 lat. Choroba często współistnieje z innymi zaburzeniami: około 2/3 pacjentów cierpi również na zaburzenia lękowe, uzależnienia lub zaburzenia kontroli impulsów. Konsekwencją długo trwającej choroby mogą być deficyty poznawcze (np. osłabienie koncentracji, pamięci wykonawczej) nawet w okresach remisji, co utrudnia pełny powrót do funkcjonowania sprzed choroby. Ponadto osoby z ChAD są obciążone zwiększonym ryzykiem chorób somatycznych – częściej występuje u nich otyłość, cukrzyca, zespół metaboliczny, choroby układu sercowo-naczyniowego i oddechowego. Jednym z najpoważniejszych zagrożeń jest ryzyko samobójstwa. Szacunki wskazują, że od 25% do 60% chorych na ChAD podejmie co najmniej jedną próbę samobójczą, a 4–19% odejmie sobie życie skutecznie – jest to od kilkunastu do kilkudziesięciu razy wyższe ryzyko niż w populacji ogólnej. Próby samobójcze w ChAD należą też do bardziej gwałtownych i „skutecznych” (stosunek prób do zgonów ~3:1, podczas gdy w populacji wynosi ~30:1). Wszystko to sprawia, że choroba dwubiegunowa znacząco obniża jakość i długość życia pacjentów oraz wymaga długoterminowej, kompleksowej opieki.

Metody leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej

Leczenie ChAD jest złożone i obejmuje farmakoterapię, terapię psychospołeczną oraz niekiedy inne interwencje somatyczne. Celem terapii jest uzyskanie stabilizacji nastroju – zarówno przerwanie ostrych epizodów manii lub depresji (leczenie fazy ostrej), jak i zapobieganie nawrotom w dłuższej perspektywie (leczenie podtrzymujące, profilaktyczne). Strategie leczenia powinny być dostosowane do fazy choroby, obrazu klinicznego oraz indywidualnych potrzeb pacjenta.

Farmakoterapia ChAD

Leki normotymiczne (stabilizatory nastroju): Podstawą leczenia farmakologicznego ChAD są tzw. normotymiki, czyli leki stabilizujące nastrój. Należą do nich klasycznie sole litu, a także wybrane leki przeciwpadaczkowe i neuroleptyczne o działaniu normotymicznym.

• Lit – omówiony szerzej w kolejnych sekcjach – pozostaje złotym standardem leczenia ChAD, zwłaszcza w profilaktyce nawrotów. Ma udowodnioną skuteczność w przerywaniu epizodów manii oraz zapobieganiu zarówno manii, jak i depresji dwubiegunowej w długim terminie. Lit wyróżnia się także działaniem antysamobójczym, obniżając ryzyko prób i zgonów samobójczych u chorych. Ze względu na profil działania i konieczność monitorowania, lit stosuje się u pacjentów, którzy mogą regularnie kontrolować poziomy leku i przestrzegać zaleceń (więcej w dalszej części).

• Walproiniany (walproinian sodu, kwas walproinowy) – leki przeciwpadaczkowe o działaniu normotymicznym – są powszechnie stosowane szczególnie w leczeniu ostrych epizodów manii (skuteczność zbliżona do litu) oraz w profilaktyce nawrotów, zwłaszcza u pacjentów z szybką cyklicznością lub mieszanymi objawami. Walproiniany często wybiera się u chorych, u których lit jest przeciwwskazany lub nietolerowany. Wadą jest profil działań niepożądanych (m.in. przyrost masy ciała, działanie teratogenne – przeciwwskazane u kobiet w ciąży, zaburzenia metaboliczne).

• Karbamazepina i jej pochodne (np. okskarbazepina) – również leki przeciwdrgawkowe – znajdują zastosowanie w leczeniu ChAD, choć nieco rzadziej. Karbamazepina bywa użyteczna w manii i profilaktyce (zwłaszcza w postaciach z szybką zmianą faz), jednak wykazuje więcej interakcji lekowych i może być mniej skuteczna w zapobieganiu depresji dwubiegunowej niż lit czy walproat.

• Lamotrygina – lek przeciwpadaczkowy – ma szczególne miejsce w profilaktyce depresji dwubiegunowej. Wykazano, że zmniejsza częstość epizodów depresji u pacjentów z ChAD typu I i II, natomiast nie działa przeciwmaniakalnie (nie stosuje się jej w ostrych stanach maniakalnych). Często bywa dodawana do litu lub innego stabilizatora, by lepiej chronić przed depresją. Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona) lamotryginę wprowadza się powoli.

• Atypowe leki przeciwpsychotyczne (II generacji): W ostatnich dwóch dekadach do leczenia ChAD szeroko weszły nowoczesne neuroleptyki, jak klozapina, olanzapina, kwetiapina, rysperydon, arypiprazol, ziprasidon, lurazydon, kariprazyna i inne. Mają one udowodnioną skuteczność zwłaszcza w leczeniu manii (działają stosunkowo szybko, w ciągu kilku dni), a niektóre także w leczeniu depresji dwubiegunowej (np. kwetiapina, lurazydon, połączenie olanzapiny z fluoksetyną) zgodnie z wynikami badań klinicznych i wytycznymi. Leki te są również stosowane w długoterminowej profilaktyce – samodzielnie lub w skojarzeniu z normotymikami – w celu zapobiegania nawrotom. Wytyczne (np. NICE, APA) zalecają rozważenie neuroleptyku II generacji jako opcji, zwłaszcza gdy klasyczne stabilizatory są niewystarczające lub nietolerowane. Trzeba jednak monitorować działania niepożądane, takie jak zespół metaboliczny (przyrost masy ciała, cukrzyca, dyslipidemia), sedacja czy objawy pozapiramidowe.

• Leki przeciwdepresyjne: Stosowanie klasycznych antydepresantów (SSRI, SNRI, TLPD) w ChAD budzi kontrowersje. Mogą one pomóc w nasilonej depresji dwubiegunowej u wybranych pacjentów, lecz niosą ryzyko indukcji manii lub przyspieszenia cykli (tzw. przełączenia w manię lub rapid cycling). Aktualne wytyczne zalecają ostrożność – jeśli już stosować antydepresant, to zawsze w skojarzeniu z lekiem normotymicznym (lit, walproat, atypowy neuroleptyk) i unikać ich u pacjentów z tendencją do manii. Alternatywą w depresji dwubiegunowej jest zwiększenie dawek normotymików lub terapia skojarzona (np. dodanie lamotryginy, atypowego neuroleptyku czy litu do leczenia). W praktyce leki przeciwdepresyjne stosuje się raczej krótkoterminowo i z monitoringiem nastroju.

Skuteczność farmakoterapii: W leczeniu ostrych epizodów manii meta-analizy wykazały skuteczność wielu wymienionych wyżej leków (m.in. haloperidol, olanzapina, kwetiapina, arypiprazol, karbamazepina, walproinian, lit i in.) w porównaniu z placebo. Niektóre porównania sugerują, że klasyczne neuroleptyki (np. haloperidol) mogą szybciej tłumić ostrą manię niż lit, ale długofalowo lit lepiej zapobiega nawrotom. W leczeniu depresji dwubiegunowej dowody skuteczności ma m.in. kwetiapina, lurazydon oraz lamotrygina (profilaktyka). Wytyczne APA wskazują, że pierwszoplanową opcją w depresji dwubiegunowej jest lit lub lamotrygina jako leki podstawowe, ewentualnie w połączeniu z terapią przeciwdepresyjną, przy czym lit ma lepsze wsparcie dowodowe jako lek z wyboru. Ogólnie przyjmuje się, że terapia skojarzona (np. normotymik + neuroleptyk, lub dwa normotymiki) bywa konieczna u wielu pacjentów dla pełnej kontroli choroby – należy jednak brać pod uwagę kumulację działań niepożądanych i interakcji przy politerapii.

Terapia psychologiczna i psychospołeczna

Farmakoterapia jest zwykle niezbędna, ale uzupełnienie leczenia farmakologicznego terapiami psychospołecznymi znacząco poprawia rokowanie. Badania wykazały, że skojarzenie leczenia farmakologicznego z interwencjami psychospołecznymi przyspiesza uzyskanie remisji, wydłuża czas do nawrotu oraz poprawia funkcjonowanie pacjentów w porównaniu z samymi lekami. Do terapii o udowodnionej skuteczności (EBP – evidence-based psychotherapies) w ChAD należą:

• Psychoedukacja – edukowanie pacjenta (i często jego bliskich) na temat istoty choroby, objawów prodromalnych nawrotu, znaczenia przyjmowania leków i zdrowego stylu życia. Psychoedukacja pomaga pacjentom lepiej radzić sobie z chorobą i wykazano, że zmniejsza częstość nawrotów oraz liczbę hospitalizacji. Jest często elementem innych programów terapeutycznych.

• Terapia poznawczo-behawioralna (CBT) – ukierunkowana na modyfikację negatywnych myśli i zachowań pojawiających się w depresji oraz na rozwijanie strategii radzenia sobie w manii. CBT w ChAD koncentruje się m.in. na utrzymaniu regularnego trybu życia, radzeniu z stresorami i przestrzeganiu leczenia. Randomizowane badania potwierdzają, że CBT jako dodatek do farmakoterapii poprawia wyniki leczenia i funkcjonowanie pacjentów.

• Terapia rodzinna (FFT) – ukierunkowana na edukację całej rodziny o chorobie, poprawę komunikacji i rozwiązywanie konfliktów. Terapia ukierunkowana na rodzinę zmniejsza ryzyko nawrotu i poprawia wsparcie społeczne pacjenta, co jest kluczowe zważywszy na wpływ ChAD na relacje rodzinne.

• Terapia interpersonalna i rytmów społecznych (IPSRT) – łączy elementy terapii interpersonalnej z technikami stabilizowania rytmów dobowych. Uczy pacjenta utrzymywania regularnych nawyków (snu, aktywności, posiłków) oraz radzenia sobie z rolami społecznymi. Zaburzenia rytmów dnia są powiązane z wahaniami nastroju, zatem IPSRT ma na celu zapobieganie takim zaburzeniom – badania wskazują na wydłużenie remisji przy tej formie terapii.

• Grupy wsparcia i inne interwencje psychospołeczne: Udział w grupach samopomocowych lub terapiach grupowych daje pacjentom możliwość wymiany doświadczeń i wzmocnienia motywacji do leczenia. Programy takie jak peer support (wsparcie rówieśnicze) czy trening umiejętności społecznych również mogą być korzystne. Ważnym elementem jest także rehabilitacja poznawcza (trening funkcji poznawczych upośledzonych przez chorobę) oraz trening funkcjonalny, pomagający pacjentom w powrocie do pracy czy nauki.

Wytyczne kliniczne (m.in. APA, NICE) podkreślają, że łączenie leczenia farmakologicznego z psychoterapią i edukacją pacjenta stanowi najlepszą praktykę w ChAD. Na przykład NICE zaleca, aby pacjentom w remisji proponować długoterminowe interwencje psychospołeczne (terapię indywidualną lub rodzinną) nastawione na podtrzymanie zdrowienia i zapobieganie nawrotom. Celem takich interwencji jest m.in. poprawa adherencji do leczenia (przestrzegania zaleceń), nauka wczesnego rozpoznawania objawów nawrotu, radzenie sobie ze skutkami choroby w relacjach i pracy oraz redukcja stresu.

Inne interwencje somatyczne

Elektrowstrząsy (ECT) – terapia elektrowstrząsowa – stanowią skuteczną opcję w ciężkich, zagrażających życiu lub lekoopornych epizodach ChAD. Dotyczy to zwłaszcza ciężkiej depresji z objawami psychotycznymi lub katatonią oraz manii opornej na leki. Wszystkie międzynarodowe wytyczne zalecają ECT jako metodę w przypadkach, gdy farmakoterapia zawodzi lub stan pacjenta jest bardzo poważny (np. odżywianie zagrożone w depresji). ECT działa szybko i wykazuje wysoki odsetek odpowiedzi – ok. 70–80% u pacjentów z ChAD (zarówno w manii, depresji, jak i stanach mieszanych). Wbrew obiegowej opinii nie jest to absolutna „ostateczność” – obecnie uważa się, że przy ciężkim przebiegu ECT nie powinno być odkładane na sam koniec leczenia, lecz rozważane równolegle z innymi metodami. Oczywiście ECT wiąże się z ryzykiem skutków ubocznych (przejściowe zaburzenia pamięci, bóle głowy), ale nowoczesne protokoły zabiegów i znieczulenie ogólne czynią tę metodę względnie bezpieczną.

Inne metody badane lub stosowane pomocniczo to m.in. przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) – która jest zatwierdzona w depresji jednobiegunowej i badana w depresji dwubiegunowej – oraz nowe leki o potencjalnym działaniu w ChAD (np. ketamina w ciężkiej depresji lekoopornej). W pewnych sytuacjach klinicznych wykorzystuje się też terapię światłem (w depresji sezonowej) lub interwencje dotyczące rytmu snu (np. kontrolowaną deprywację snu lub przesunięcie fazy snu, co czasem przerywa epizod depresji). Te metody wymagają jednak dalszych badań w kontekście ChAD.

Podsumowując, optymalne leczenie ChAD jest kompleksowe i dostosowane indywidualnie. Zazwyczaj łączy farmakoterapię (często więcej niż jednym lekiem) z oddziaływaniami psychospołecznymi, a w opornych przypadkach sięga po metody biologiczne jak ECT. Kluczowe jest długotrwałe kontynuowanie leczenia profilaktycznego nawet w okresach dobrego samopoczucia – aby chronić przed kolejnymi nawrotami choroby. W dalszej części pracy skupimy się szczegółowo na litu – najstarszym i wciąż jednym z najważniejszych leków normotymicznych stosowanych w ChAD.

Historia leczenia ChAD litem

Lit (pierwiastek chemiczny, metal alkaliczny) był stosowany w medycynie już w XIX wieku, m.in. w leczeniu dny moczanowej i jako środek uspokajający w różnych schorzeniach nerwowych. W psychiatrii po raz pierwszy w 1871 r. amerykański neurolog William Hammond zalecił bromek litu jako lek na pobudzenie maniakalne, raportując korzystne efekty u pacjentów z ostrą manią. Jednak zastosowania te nie przyjęły się na długo i lit popadł w zapomnienie na dziesięciolecia.

Ponowne odkrycie litu w leczeniu ChAD nastąpiło dopiero w połowie XX wieku. Australijski psychiatra John Cade w 1949 r. opublikował przełomowe obserwacje na temat działania litu u pacjentów z manią. Cade, eksperymentując wcześniej na zwierzętach, podał węglan litu 10 chorym z ostrą manią i zaobserwował u większości z nich uspokojenie i ustąpienie pobudzenia psychotycznego​. Było to pierwsze nowoczesne doniesienie o przeciwmaniakalnym efekcie litu. Niestety, niemal równocześnie lit znalazł się w złej sławie z innego powodu – w latach 40. w USA sprzedawano chlorek litu jako substytut soli kuchennej dla osób z nadciśnieniem, co doprowadziło do licznych zatruć i kilku zgonów. W rezultacie w 1949 roku FDA zakazała stosowania litu w produktach spożywczych i leczniczych w Stanach Zjednoczonych. To opóźniło akceptację litu w psychiatrii w krajach anglosaskich.

W Europie jednak zainteresowanie odkryciami Cade’a rosło. Duński psychiatra Mogens Schou w 1954 roku przeprowadził pierwsze kontrolowane badanie kliniczne (RCT) z litem u pacjentów z manią​. Wyniki potwierdziły skuteczność litu w łagodzeniu objawów maniakalnych. Co więcej, Schou i inni zaczęli obserwować, że lit może zapobiegać nawrotom choroby – po ustąpieniu objawów mania pacjenci utrzymywani na niewielkich dawkach litu rzadziej zapadali ponownie na manię lub depresję. To zrodziło koncepcję stosowania litu profilaktycznie w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Pierwsze raporty o działaniu profilaktycznym litu pojawiły się już w latach 60., a na szerszą skalę potwierdzono je w kolejnych dekadach.

Upowszechnienie terapii litem miało miejsce w latach 60. i 70. XX wieku. Mimo początkowych obaw o toksyczność, w wielu krajach europejskich lit został dopuszczony do leczenia ChAD już w latach 60. W Stanach Zjednoczonych nastąpiło to dopiero w 1970 roku – USA stały się 50. krajem, który zatwierdził lit jako lek psychiatryczny (na początku tylko w manii, później także w profilaktyce). Od tego czasu lit stał się podstawowym lekiem w ChAD na całym świecie. W kolejnych latach prowadzono liczne badania, które potwierdziły jego wyjątkową skuteczność w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji oraz zmniejszaniu ryzyka samobójstw u chorych dwubiegunowych. Zaczęto określać go mianem „stabilizatora nastroju” – termin ten ukuto właśnie w kontekście litu, który jako pierwszy lek wykazywał zdolność stabilizowania przebiegu choroby afektywnej.

Warto dodać, że lit to bardzo unikalny lek psychotropowy – jest prostym jonem nieorganicznym (Li^+), podczas gdy większość leków psychiatrycznych to złożone związki organiczne. Mimo upływu ponad 70 lat od odkryć Cade’a, lit nadal zajmuje centralne miejsce w leczeniu ChAD, co świadczy o jego wysokiej wartości terapeutycznej. Niemniej, przez lata pojawiły się również inne leki normotymiczne, które w pewnych sytuacjach konkurują z litem (omówione wyżej walproinian, karbamazepina, lamotrygina, a także neuroleptyki atypowe). Od lat 90. odnotowuje się pewien spadek częstotliwości przepisywania litu na rzecz nowszych leków (tzw. „mood stabilizers” w szerszym ujęciu), częściowo z powodu obaw o działania uboczne litu i wygody stosowania innych preparatów. Mimo to większość światowych wytycznych nadal zaleca lit jako lek pierwszego wyboru w długoterminowym leczeniu ChAD, a u około 20–30% pacjentów obserwuje się wręcz idealną odpowiedź na lit (pełną i długotrwałą remisję). Trwają także intensywne badania nad mechanizmami działania litu, aby lepiej zrozumieć, dlaczego jest tak skuteczny i czy można opracować nowe terapie o podobnych korzyściach.

Mechanizm działania litu

Lit ma wielokierunkowy wpływ na układ nerwowy, a jego pełen mechanizm działania w ChAD pozostaje nie do końca wyjaśniony nawet współcześnie. Wiadomo, że lit oddziałuje na różne poziomy przekazu sygnałów w neuronach – od neuroprzekaźników po wtórne przekaźniki i ekspresję genów. Do najważniejszych poznanych mechanizmów należą:

• Modulacja neuroprzekaźników: Lit wpływa na uwalnianie, metabolizm i działanie kilku kluczowych neuroprzekaźników mózgu. Hamuje nadmierną aktywność układu dopaminowego (co może tłumaczyć działanie przeciwmaniakalne – mania wiąże się z nadmiarem dopaminy). Poprzez wpływ na białka G i cyklazę adenylanową lit zmniejsza pobudliwość neuronów dopaminergicznych oraz innych szlaków sygnalizacyjnych. Jednocześnie może nasilać transmisję hamującą GABA i obniżać uwalnianie glutaminianu, co sprzyja stabilizacji nastroju (nadmierny glutaminian bywa łączony z neurotoksycznością w ChAD). Ponadto lit wpływa na układ serotoninergiczny – stwierdzono, że zwiększa uwalnianie serotoniny w hipokampie, co może przyczyniać się do działania przeciwdepresyjnego. Jako kation jednowartościowy, lit konkuruje z jonami sodu i potasu, zaburzając ich transport przez błony komórkowe i wpływając na pobudliwość neuronów.

• Hamowanie szlaków wtórnych przekaźników (fosfatydyloinozytolowego): Jedna z klasycznych teorii działania litu to hipoteza inozytolowa. Lit hamuje kluczowy enzym tej drogi – inozytolo-1-fosfatazę (IMPase), co prowadzi do obniżenia poziomu wolnego mio-inozytolu w neuronach. W rezultacie dochodzi do zmniejszenia syntezy fosfatydyloinozytydów w błonie i ograniczenia wytwarzania wtórnych przekaźników, takich jak trifosforan inozytolu (IP₃) i diacyloglicerol (DAG). Szlak ten normalnie pośredniczy w przekazywaniu sygnałów pobudzających (np. po stymulacji receptorów noradrenaliny, serotoniny czy glutaminianu sprzężonych z białkiem G_q). Lit poprzez „wyczerpanie inozytolu” tłumi nadmierną sygnalizację wewnątrzkomórkową, co uważa się za istotne w jego efekcie stabilizującym nastrój. Ta właściwość litu odkryta została już w latach 80. i do dziś stanowi jeden z najlepiej udokumentowanych mechanizmów (wymaga stężeń litu mieszczących się w zakresie terapeutycznym).

• Wpływ na kinazy wewnątrzkomórkowe (GSK-3β i inne): Kolejnym ważnym celem litu jest enzym glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β). GSK-3β to kinaza zaangażowana w regulację wielu procesów neuronalnych – od neuroplastyczności, poprzez szlaki cytoprotekcji, aż po regulację zegara biologicznego. Lit hamuje aktywność GSK-3β na dwa sposoby: po pierwsze, bezpośrednio konkuruje z magnezem w miejscu aktywnym enzymu, a po drugie, pośrednio zwiększa hamujące fosforylacje Ser-GSK-3β poprzez aktywację szlaku kinazy Akt/PKB. Umożliwia to litowi wyciszenie nadmiernej aktywności GSK-3β​. Ma to liczne konsekwencje – np. GSK-3β reguluje elementy zegara okołodobowego (fosforyluje białka PER2 i REV-ERBα), a hamowanie GSK-3β przez lit wydłuża okres rytmu dobowego w modelach doświadczalnych​. Przypuszcza się, że działanie litu na ten szlak może sprzyjać stabilizacji rytmów biologicznych u pacjentów i poprawiać regulację nastroju. Ponadto hamowanie GSK-3β wiąże się z efektem neuroprotekcyjnym – wzrostem czynników troficznych i zapobieganiem apoptozie neuronów w modelach in vitro.

• Zmiany ekspresji genów i neuroplastyczność: Długotrwałe podawanie litu prowadzi do zmian w ekspresji wielu genów w mózgu, w tym tych kodujących białka neurotroficzne. Stwierdzono, że lit zwiększa ekspresję czynnika neurotroficznego BDNF i białek Bcl-2 promujących przeżycie komórek nerwowych. Obserwowano również, że pacjenci leczeni litem długoterminowo mają nieco zwiększoną objętość istoty szarej w pewnych obszarach mózgu (np. hipokampie i korze przedczołowej) w porównaniu do pacjentów nieleczonych, co może odzwierciedlać jego wpływ pro-neuroplastyczny. Zmiany te mogą przekładać się na lepsze funkcjonowanie poznawcze i emocjonalne w dłuższej perspektywie.

Wszystkie powyższe mechanizmy nakładają się i prawdopodobnie wzajemnie uzupełniają, dając w efekcie klinicznym działanie normotymiczne. Przykładowo, hamowanie GSK-3β przez lit zostało powiązane zarówno z efektem chronobiologicznym, jak i z modulacją neuroprzekaźników dopaminowych (poprzez wpływ na kompleks receptora D_2 i białka β-arrestyny). Z kolei hamowanie IMPase i zmniejszenie puli inozytolu może tłumić nadreaktywność szlaków serotoninowych i noradrenergicznych w manii. Lit działa więc „upstream” – wysoko w kaskadach sygnalizacyjnych – stabilizując układ nerwowy na poziomie komórkowym. Warto zaznaczyć, że choć żaden pojedynczy mechanizm nie tłumaczy w pełni klinicznej skuteczności litu, to razem oddają one obraz leku normalizującego dysfunkcje neurobiologiczne w ChAD. Działania litu nie są doraźnie euforyzujące ani sedatywne – różnią się od klasycznych leków przeciwdepresyjnych czy przeciwpsychotycznych – ale raczej wpływają na długofalową stabilność nastroju poprzez modyfikację czynności neuronów i sieci neuronalnych.

Skuteczność litu i wskazania do jego stosowania

Lit uznawany jest za jeden z najbardziej efektywnych leków w leczeniu choroby dwubiegunowej, zwłaszcza w kontekście zapobiegania nawrotom choroby. Jego unikalne właściwości sprawiają, że znajduje zastosowanie w kilku obszarach terapii zaburzeń nastroju:

• Leczenie ostrych epizodów manii/hypomanii: Lit ma udokumentowane działanie przeciwmaniakalne – u około 70–80% pacjentów z ostrą manią obserwuje się istotną poprawę po zastosowaniu litu. Jest on skuteczny zwłaszcza w tzw. klasycznej manii euporycznej (z typowo podwyższonym nastrojem i aktywnością). Poprawa kliniczna następuje zwykle w ciągu 1–2 tygodni od osiągnięcia odpowiedniego stężenia leku we krwi. W ciężkich maniach lit bywa łączony z neuroleptykiem atypowym lub benzodiazepiną na początku, aby uzyskać szybsze uspokojenie, gdyż jego pełne działanie rozwija się nieco wolniej. Niemniej metaanalizy RCT potwierdzają, że lit jest wysoce efektywnym lekiem przeciwmaniakalnym, nie ustępującym znacząco innym dostępnym lekom. W praktyce klinicznej jest jedną z pierwszych opcji leczenia manii (obok walproinianów i neuroleptyków) zgodnie z wytycznymi APA i NICE. W epizodach mieszanych (jednoczesne objawy manii i depresji) lub szybkiej cykliczności skuteczność litu może być nieco niższa – w takich sytuacjach częściej wybiera się walproinian lub terapię skojarzoną.

• Profilaktyka nawrotów (leczenie podtrzymujące): Największą wartością litu jest jego zdolność do zapobiegania kolejnym epizodom choroby. Długoterminowe badania i metaanalizy wykazały, że lit znacząco redukuje ryzyko nawrotu zarówno manii, jak i depresji w porównaniu z placebo. Efekt ten jest szczególnie wyraźny u pacjentów, u których lit dobrze zadziałał na epizod ostry – kontynuacja leczenia prowadzi często do wieloletnich remisji. W klasycznych badaniach odsetek pacjentów bez nawrotu po 2 latach na litu był znacznie wyższy niż w grupach kontrolnych. W słynnym badaniu BALANCE porównującym lit, walproinian i terapię skojarzoną, monoterapia litem okazała się co najmniej równie skuteczna jak walproinian w prewencji nawrotów, a kombinacja litu z walproinianem dała najniższy odsetek nawrotów (choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej). To potwierdza, że lit jest bardzo efektywnym lekiem podtrzymującym, a w razie potrzeby można dodatkowo łączyć go z innymi normotymikami dla wzmocnienia ochrony. W praktyce zaleca się, by pacjent który dobrze reaguje na lit, kontynuował go przez wiele lat (nawet całe życie), gdyż odstawienie często skutkuje nawrotem choroby.

• Leczenie epizodów depresji dwubiegunowej: Lit ma również właściwości przeciwdepresyjne, choć umiarkowane. W monoterapii może przynieść poprawę w depresji dwubiegunowej – zwłaszcza gdy stosowany systematycznie, zapobiega głębokim spadkom nastroju. Nie jest tak szybko działający jak typowe antydepresanty, ale cechuje go stopniowy efekt poprawy nastroju bez ryzyka indukcji manii (co jest jego przewagą nad klasycznymi antydepresantami). Wytyczne (np. APA) wskazują lit jako jedną z opcji pierwszego rzutu także w depresji dwubiegunowej, obok lamotryginy czy kwetiapiny. Często stosuje się strategię dodania litu do innego leczenia – np. do lamotryginy lub antydepresantu – gdy odpowiedź na monoterapię jest niewystarczająca. Nowsze badania sugerują, że korzyść przeciwdepresyjna litu może pojawiać się przy niższych stężeniach (około 0,6 mmol/L). Co ważne, lit zmniejsza ryzyko myśli i zachowań samobójczych także w depresji, co ma krytyczne znaczenie (szczegóły niżej).

• Efekt antysamobójczy: Unikalną cechą litu jest jego udokumentowany wpływ na redukcję ryzyka samobójstw u osób z zaburzeniami nastroju. Wykazano to po raz pierwszy w latach 90. w badaniach kohortowych – pacjenci dwubiegunowi leczeni litem mieli znacznie mniej prób samobójczych i zgonów samobójczych niż ci, którzy go nie otrzymywali. Metaanaliza analizująca te dane wykazała, że długoterminowe leczenie litem wiąże się z aż około 80% redukcją ryzyka samobójstwa względem braku litu. Efekt ten potwierdzono zarówno w ChAD, jak i w nawracającej depresji jednobiegunowej. Co istotne, działanie ochronne litu względem samobójstw wydaje się niezależne od jego bezpośredniego wpływu na nastrój – tzn. lit zmniejsza skłonności samobójcze nawet u pacjentów, u których nie uzyskano pełnej remisji objawów. Mechanizmy tego nie są do końca jasne, ale postulowano, że lit może obniżać impulsywność i agresywność (czynniki często obecne w zachowaniach samobójczych) oraz wywierać efekt neuroprotekcyjny sprzyjający lepszej kontroli emocji. W praktyce klinicznej fakt ten ma duże znaczenie: u pacjentów z wysokim ryzykiem samobójczym lit jest preferowanym stabilizatorem nastroju w leczeniu podtrzymującym. Badania populacyjne pokazały nawet, że regiony z wyższą częstością przepisywania litu mają niższe wskaźniki samobójstw wśród chorych na ChAD, co potwierdza skalę jego ochronnego działania.

• Augmentacja w ciężkiej depresji jednobiegunowej: Poza chorobą dwubiegunową, lit znalazł zastosowanie również w nawracającej depresji unipolarnej jako tzw. augmentacja (dodatek) do antydepresantów. W przypadkach depresji opornej na standardowe leki przeciwdepresyjne dodanie niewielkiej dawki litu często przynosi poprawę – ta strategia jest rekomendowana w wytycznych (np. NICE) dla depresji lekoopornej. Metaanalizy wykazały, że augmentacja litem zwiększa odsetek odpowiedzi na leczenie depresji jednobiegunowej. Co ważne, jak wspomniano, lit także u tych pacjentów obniża ryzyko samobójstwa. Wskazaniem do zastosowania litu mogą być również depresje z cechami atypowymi lub współwystępowanie epizodów subklinicznych manii, sugerujących spektrum dwubiegunowe.

• Inne wskazania: Lit bywa stosowany (rzadziej) w zaburzeniach schizoafektywnych typu dwubiegunowego (w skojarzeniu z lekami przeciwpsychotycznymi) oraz w niektórych zaburzeniach zachowania z agresją i impulsywnością. W przeszłości próbowano litu m.in. u osób z zaburzeniem borderline czy upośledzeniem umysłowym i agresją – obserwowano pewne efekty redukcji agresywnych zachowań, choć obecnie częściej używa się innych leków. W sumie jednak zasadniczym polem zastosowania litu pozostają zaburzenia afektywne nawracające.

Warto podkreślić, że nie każdy pacjent reaguje na lit równie dobrze. Istnieje grupa tzw. dobrych odpowiedzi na lit („lithium responders”) – są to często pacjenci z typowym przebiegiem ChAD (wyraźne epizody manii i depresji rozdzielone remisjami, brak innych zaburzeń psychicznych, powolny cykl choroby). U nich lit może utrzymywać pełną remisję latami. Inni pacjenci reagują częściowo lub słabo – dotyczy to np. osób z szybką zmianą faz (rapid cycling), nasilonymi cechami psychotycznymi, współistniejącymi uzależnieniami czy cechami osobowości zaburzonymi. U tych chorych często konieczne jest włączenie dodatkowych leków lub wybór alternatywnej strategii.

Mimo tych zróżnicowań, lit pozostaje pierwszorzędnym lekiem stabilizującym nastrój – większość wytycznych światowych (np. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, British Association for Psychopharmacology, Polskie Towarzystwo Psychiatryczne 2019) zaleca lit jako lek I rzutu w profilaktyce ChAD oraz jako jedną z głównych opcji w leczeniu ostrej manii. W dobie wielu nowych leków, lit nadal uchodzi za „złoty standard”, z którym porównuje się skuteczność innych terapii.

Farmakokinetyka i monitorowanie terapii litem

Lit podawany jest najczęściej w postaci soli – węglanu litu (Lithium Carbonicum) lub rzadziej cytrynianu litu. Dostępne są formy standardowe oraz o przedłużonym uwalnianiu. Wchłanianie litu z przewodu pokarmowego jest zazwyczaj szybkie i niemal całkowite – biodostępność wynosi około 95–100%. Po pojedynczej dawce lit osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 1–3 godzin (preparaty o przedłużonym uwalnianiu – do ~8 godzin). Lit nie wiąże się z białkami osocza i nie ulega metabolizmowi – krąży w organizmie jako wolny jon. Dystrybuuje się głównie do wody pozakomórkowej, ale stopniowo przenika też do komórek i tkanek (m.in. do mózgu). Jego objętość dystrybucji jest zbliżona do objętości wody całkowitej organizmu. Najwyższe stężenia litu stwierdza się w mózgu i nerkach, gromadzi się też w tarczycy, kościach i mięśniach.

Eliminacja: Lit jest wydalany niemal w całości przez nerki w postaci niezmienionej​. Około 95% dawki wydalane jest z moczem, pozostała niewielka część – z potem i kałem​. Nerki traktują lit podobnie jak jon sodu – jest on swobodnie filtrowany w kłębuszkach i następnie w znacznym stopniu resorbowany zwrotnie w kanalikach (około 75% przefiltrowanego litu ulega zwrotnej resorpcji). Dlatego stężenie litu w organizmie silnie zależy od gospodarki sodowej i wodnej: odwodnienie lub dieta niskosodowa zwiększają wchłanianie zwrotne litu i podnoszą jego poziom we krwi​. Kluczowy wpływ mają sytuacje powodujące utratę sodu/wody (wymioty, biegunka, intensywne pocenie) – mogą one doprowadzić do wzrostu litemii i toksyczności. Biologiczny okres półtrwania (t_1/2) litu wynosi średnio około 18–24 godziny u dorosłych​. Może być krótszy (12 h) u młodych osób z szybkim klirensem, a znacznie dłuższy u osób starszych czy przy zatruciu (nawet do 36–48 h)​. U osób w podeszłym wieku, z powodu spadku przesączania kłębuszkowego, półtrwanie litu może wydłużyć się do ~58 godzin. Stan stacjonarny stężenia litu osiągany jest zwykle po 5–7 dniach stałego dawkowania (po około 5 okresach półtrwania).

Zakres terapeutyczny: Lit ma wąski indeks terapeutyczny, co oznacza, że jego efektywne stężenie we krwi jest bliskie stężeniu potencjalnie toksycznemu. Typowo docelowe stężenie litu (tzw. litemia) mierzone 12 godzin po dawce powinno wynosić: 0,6–0,8 mmol/L w profilaktyce i leczeniu podtrzymującym, a 0,8–1,2 mmol/L w ostrych epizodach manii lub u pacjentów, u których wcześniejsze nawroty występowały przy niższych poziomach​ U pacjentów w podeszłym wieku, w profilaktyce niekiedy wystarcza zakres 0,4–0,6 mmol/L​

– niższe dawki zmniejszają ryzyko działań niepożądanych. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta często dąży się do utrzymania litemii około 0,6–0,8 mmol/L długoterminowo, o ile zapobiega to nawrotom. Stężenia powyżej 1,5 mmol/L uważa się już za potencjalnie toksyczne, a powyżej 2,0 mmol/L za niebezpieczne i wymagające interwencji.

Monitorowanie poziomu litu we krwi jest standardem opieki nad pacjentem przyjmującym lit. Według wytycznych, po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki należy oznaczać poziom litu co około 5–7 dni do momentu ustalenia dawki zapewniającej docelowe stężenie. Później, w fazie podtrzymującej, zaleca się kontrolę litemii co ~3 miesiące w pierwszym roku, a następnie co 6 miesięcy (przynajmniej raz na pół roku; niektóre zalecenia mówią co 3–6 mies.). Dodatkowe pomiary są konieczne w sytuacjach zmiany dawki, dodania leku który wchodzi w interakcje lub wystąpienia objawów mogących sugerować zatrucie. Krew na poziom litu pobiera się 12 godzin po ostatniej dawce (tzw. poziom „korytowy” przed kolejną dawką) dla ujednolicenia wyników. Poza poziomem leku, monitoruje się także parametry ogólnego stanu zdrowia – przed rozpoczęciem terapii litem wykonuje się badania funkcji nerek (mocznik, kreatynina, eGFR), hormony tarczycy (TSH, FT4), elektrolity (sód, wapń) oraz badanie ogólne moczu. W trakcie leczenia te badania należy powtarzać – zwykle co 6–12 miesięcy kontroluje się kreatyninę i TSH, ponieważ lit może wpływać na nerki i tarczycę (omówione niżej). Również waga ciała i inne parametry metaboliczne powinny być śledzone, bo lit czasem powoduje przyrost masy ciała. Pacjent zażywający lit powinien zostać poinformowany o objawach ewentualnej toksyczności oraz jak jej zapobiegać (utrzymywanie stałego nawodnienia, unikanie nagłych zmian diety solnej, konsultacja przed zażyciem nowych leków itp.). W Wielkiej Brytanii wprowadzono nawet tzw. „kartę litu” – pacjent nosi kartę z informacją, że przyjmuje lit, wraz ze wskazówkami co do bezpieczeństwa.

Interakcje farmakologiczne: Ze względu na renaliną eliminację, wiele interakcji litu wynika ze zmian w funkcji nerek lub gospodarki sodowej:

• Leki, które zmniejszają wydalanie litu przez nerki, mogą łatwo doprowadzić do wzrostu jego stężenia. Najważniejsze są popularne środki, takie jak: diuretyki tiazydowe (np. hydrochlorotiazyd) – zwiększają zwrotne wchłanianie sodu (a wraz z nim litu) w kanalikach, co może podnieść litemię nawet 30–40% lub więcej. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – jak ibuprofen, diklofenak, naproksen – zmniejszają przepływ nerkowy i również zwiększają resorpcję sodu/litu; w ciągu kilku dni mogą podnieść poziom litu i wywołać objawy toksyczności. Bezpieczniejszym przeciwbólowym jest paracetamol, który nie wchodzi w tę interakcję. Inhibitory ACE (np. enalapryl) i antagoniści receptora angiotensyny (ARB) (np. losartan) – stosowane w nadciśnieniu – także mogą podnieść poziom litu wskutek zmian hemodynamicznych w nerce. W przypadku konieczności ich wprowadzenia, litemię trzeba monitorować częściej i ewentualnie redukować dawkę litu. Diuretyki pętlowe (furosemid) mają mniejszy wpływ niż tiazydy, ale również notowano zatrucia przy ich skojarzeniu z litem. Preparaty solne (np. dieta bardzo niskosodowa lub odwrotnie – dożylne podanie NaCl) mogą zmieniać poziom litu poprzez konkurencję na poziomie nerek: niedobór sodu zwiększa, a nadmiar sodu zmniejsza stężenie litu.

• Leki, które zwiększają eliminację litu, mogą obniżyć jego stężenie, potencjalnie osłabiając skuteczność. Należą do nich m.in. diuretyki oszczędzające potas (np. amiloryd – czasem paradoksalnie używany, by złagodzić poliurię litową) oraz substancje powodujące diurezę, jak kofeina (zwiększone spożycie kofeiny może nieco obniżyć litemię). Indukcja diurezy (np. przez mannitol) drastycznie zmniejsza poziom litu – to z kolei wykorzystuje się przy leczeniu zatruć.

• Interakcje neurotoksyczne: Skojarzenie litu z niektórymi lekami może nasilać działania niepożądane ze strony układu nerwowego. Przykładowo jednoczesne podawanie litu i karbamazepiny opisywano jako zwiększające ryzyko wystąpienia objawów neurotoksyczności (ataksja, oczopląs, senność), nawet przy stężeniach litu w zakresie terapeutycznym. Mechanizm nie jest jasny, ale prawdopodobnie karbamazepina zwiększa wrażliwość na lit. Podobnie połączenie litu z klasycznymi neuroleptykami (np. haloperidolem) w rzadkich przypadkach wywoływało ciężkie reakcje neurologiczne – jednak współczesne badania nie potwierdziły zwiększonego ryzyka zespołu neurotoksycznego przy terapii lit + haloperidol w porównaniu do monoterapii. Niemniej, należy monitorować pacjentów na takich połączeniach. Lit z klozapiną – zwiększa ryzyko groźnej neutropenii, dlatego raczej unika się tej kombinacji.

Ogólnie, prowadząc terapię litem, należy uważnie oceniać wszelkie zmiany leków (np. dodanie NLPZ na ból, zmiana leku na nadciśnienie) i stylu życia (dieta, odwodnienie), aby szybko korygować dawkę litu i zapobiegać zatruciom.

Działania niepożądane litu: Większość działań ubocznych zależy od dawki i stężenia leku we krwi. Dzielimy je na częste, zwykle niegroźne objawy uboczne, które pojawiają się zwłaszcza na początku terapii, oraz na poważniejsze skutki długotrwałe lub objawy przedawkowania:

• Najczęstsze, wczesne działania niepożądane litu to: nudności, lekkie bóle brzucha, czasem biegunka, które mogą wystąpić przy rozpoczęciu leczenia lub zwiększaniu dawki. Te dolegliwości zazwyczaj ustępują po kilku dniach, zwłaszcza jeśli lek przyjmowany jest z posiłkiem. Drobne drżenie rąk (zwłaszcza tzw. tremor pozycyjny, drobnofalisty) jest częstym efektem – bywa uciążliwe, ale można go łagodzić β-blokerami (np. propranololem) lub zmniejszeniem dawki. Wielu pacjentów zgłasza wzmożone pragnienie i częste oddawanie moczu (poliuria) – lit zmniejsza zdolność nerek do zagęszczania moczu, wywołując coś w rodzaju łagodnej moczówki prostej nerkowej. Polidypsja i poliuria mogą utrzymywać się przewlekle. Czasem występują także: lekka senność lub zawroty głowy, uczucie metalicznego posmaku w ustach, drobne obrzęki (np. kostek) wskutek wpływu na gospodarkę sodu. Niekiedy lit może zaostrzyć łuszczycę lub trądzik – obserwowano nawroty zmian skórnych u osób z tymi dermatozami, dlatego przy ciężkiej łuszczycy lit jest względnie przeciwwskazany. Innym możliwym działaniem jest przyrost masy ciała – u części pacjentów waga zwiększa się o kilka kilogramów w trakcie długotrwałej terapii. Przyczyny to prawdopodobnie zatrzymanie płynów, wzrost apetytu i obniżenie metabolizmu (np. wtórne do niedoczynności tarczycy).

• Długoterminowe działania niepożądane obejmują głównie wpływ na nerki i tarczycę. Wieloletnie stosowanie litu może prowadzić do stopniowego obniżenia filtracji kłębuszkowej (GFR). Szacuje się, że u około 10–20% pacjentów obserwuje się istotny spadek czynności nerek w trakcie >10 lat terapii. U części rozwija się przewlekła choroba nerek (PNN) – zwykle łagodna lub umiarkowana. Dlatego konieczne jest monitorowanie kreatyniny; jeśli następuje pogorszenie czynności nerek, rozważa się zmniejszenie dawki lub zmianę leku. Ponadto u nawet 30–40% chorych przewlekle leczonych litem rozwija się moczówka prosta nerkowa (NDI) – niezdolność do zagęszczania moczu skutkująca wielomoczem i pragnieniem. Jest to efekt uszkodzenia cewek nerkowych (lit upośledza działanie wazopresyny w nerkach). NDI bywa częściowo odwracalna po odstawieniu litu, ale po >15 latach terapii zmiany mogą być trwałe. Drugim ważnym narządem jest tarczyca. Lit kumuluje się w tarczycy i hamuje uwalnianie hormonów, co często powoduje niedoczynność tarczycy u pacjentów (szczególnie u kobiet). Szacunkowo 20–30% leczonych litem może rozwinąć subkliniczną lub jawną niedoczynność. Na szczęście stan ten łatwo leczymy preparatami lewotyroksyny i nie jest to wskazanie do odstawienia litu – wielu pacjentów kontynuuje lit i jednocześnie przyjmuje hormon tarczycy. Rzadziej lit wywołuje nadczynność tarczycy (czasem po długim okresie niedoczynności) lub powiększenie tarczycy (wole). Opisywano też wzrost poziomu parathormonu i wapnia (nadczynność przytarczyc) u części chorych na lit. Z innych długo stosowanych działań niepożądanych można wymienić: zmiany w EKG (niekiedy nasilenie załamka T, arytmie – u predysponowanych, stąd EKG przed leczeniem gdy są czynniki ryzyka), drobne zaburzenia poznawcze (niektórzy pacjenci czują się „przytłumieni” poznawczo na litu). Ogólnie jednak, przy właściwym monitorowaniu, lit jest dobrze tolerowany przez dużą część pacjentów – szczególnie, gdy dawki utrzymywane są w dolnym zakresie terapeutycznym.

• Toksyczność litu: Przedawkowanie lub kumulacja litu prowadzi do zatrucia, które jest stanem potencjalnie groźnym. Objawy zatrucia ostrego/przewlekłego dotyczą głównie ośrodkowego układu nerwowego i pojawiają się zwykle przy stężeniach >1.5 mmol/L. Wczesne oznaki to nasilone drżenie (grubofaliste), zaburzenia koordynacji (ataksja), osłabienie mięśni, zawroty głowy, dłuższy czas reakcji. Mogą wystąpić zaburzenia mowy (bełkotliwa mowa), senność, apatia lub odwrotnie – pobudzenie. Często obecne są objawy ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka – zwłaszcza w ostrym zatruciu (np. przy jednorazowym przedawkowaniu). W miarę narastania stężenia litu rozwija się splątanie, zaburzenia świadomości, pojawić się mogą drgawki, oczopląs, hiperrefleksja, a w ciężkim zatruciu – śpiączka, zaburzenia oddychania i krążenia. Za poważną toksyczność uznaje się wystąpienie któregokolwiek z objawów neurologicznych przy litemii przekraczającej 2,0 mmol/L. Ciężkie zatrucie litowe (stężenia >2,5–3 mmol/L lub objawy neurologiczne) stanowi zagrożenie życia i wymaga intensywnego leczenia – stabilizacji funkcji życiowych oraz najczęściej zastosowania hemodializy w celu szybkiego usunięcia litu z organizmu​. Hemodializę rozważa się przy stężeniach >4,0 mmol/L zawsze, a >2,5 mmol/L gdy są objawy, lub przy niższych gdy pacjent jest w podeszłym wieku czy ma choroby nerek. Ważne by pamiętać, że pacjent leczony litem może ulec zatruciu nie tylko przez przedawkowanie – częstszą przyczyną jest kumulacja leku np. z powodu odwodnienia (upośledzonej eliminacji) lub interakcji lekowych. Dlatego edukacja pacjenta i regularne monitorowanie odgrywają kluczową rolę w zapobieganiu toksyczności. Na szczęście, statystyki wskazują, że przy odpowiednim prowadzeniu terapii częstość ciężkich zatruć litem jest niska (1–2% pacjentów rocznie), a zgonów – bardzo rzadka.

Podsumowanie bezpieczeństwa: Lit jest lekiem wymagającym świadomego prowadzenia – utrzymywania dawki w zakresie terapeutycznym, unikania interakcji i czujności na objawy uboczne. Jednak u większości pacjentów korzyści z terapii (zapobieganie nawrotom, zmniejszenie ryzyka samobójstwa) przewyższają ryzyko działań niepożądanych, które zazwyczaj są możliwe do opanowania (np. suplementacja hormonu tarczycy w niedoczynności, leczenie poliurii amilorydem lub prostaglandynami). W długoterminowych obserwacjach stwierdzono, że prawidłowo monitorowani pacjenci mogą bezpiecznie przyjmować lit przez kilkanaście czy kilkadziesiąt lat. Niemniej, lekarz powinien okresowo oceniać, czy u danego pacjenta nadal istnieją wskazania do kontynuacji litu i czy nie pojawiły się nowe przeciwwskazania (np. ciężka niewydolność nerek). W razie potrzeby, decyzja o odstawieniu litu musi być przemyślana – nagłe przerwanie przyjmowania litu może samo w sobie zwiększyć ryzyko natychmiastowego nawrotu manii lub depresji, stąd zaleca się stopniowe odstawianie pod osłoną innego leku normotymicznego.

Lit na tle innych leków normotymicznych – skuteczność i bezpieczeństwo

Na rynku dostępne są różne leki stabilizujące nastrój, dlatego ważne jest pytanie: jak lit wypada w porównaniu z innymi pod względem skuteczności i tolerancji? Liczne badania i metaanalizy dostarczają tu cennych informacji:

• Skuteczność w profilaktyce nawrotów: Jak wspomniano, lit ma bardzo silne dowody na zapobieganie nawrotom ChAD. Walproinian i karbamazepina również są skuteczne profilaktycznie, ale pewne badania sugerują, że mogą być nieco słabsze w zapobieganiu epizodom depresji niż lit. W badaniu BALANCE najlepsze wyniki dało połączenie litu i walproinianu, a monoterapia litem była skuteczniejsza niż monoterapia walproinianem (choć różnica była na granicy istotności). Oznacza to, że lit co najmniej dorównuje, a być może przewyższa walproat w długoterminowej kontroli choroby. Lamotrygina jest skuteczna w zapobieganiu depresji, ale nie chroni przed maniami – dlatego często łączy się ją z litem, co bywa korzystne synergistycznie. Neuroleptyki atypowe (np. olanzapina, kwetiapina) w profilaktyce też się sprawdzają – np. olanzapina zmniejsza ryzyko nawrotu manii porównywalnie do litu w niektórych badaniach. Jednak w długotrwałej terapii obarczone są one narastającymi skutkami metabolicznymi, co u części pacjentów ogranicza ich stosowanie. Wytyczne kliniczne konsekwentnie stawiają lit w czołówce leków pierwszorzutowych – np. w większości międzynarodowych zaleceń lit (sam lub w kombinacji) pozostaje pierwszą linią leczenia podtrzymującego. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego również wskazują lit jako lek z wyboru w profilaktyce ChAD (o ile brak przeciwwskazań), ze względu na jego skuteczność i działanie przeciwsamobójcze.

• Skuteczność w manii: W ostrych epizodach mania wiele leków działa szybko – neuroleptyki często szybciej redukują pobudzenie niż lit. Mimo to, po 2–3 tygodniach terapii lit osiąga podobny odsetek odpowiedzi jak np. walproinian czy olanzapina. Haloperydol bywa najsilniejszy w tłumieniu objawów manii po tygodniu, ale nie nadaje się do długotrwałej terapii ze względu na działania pozapiramidowe. Dlatego lit jest wciąż uznawany za bardzo dobrą opcję w manii, zwłaszcza u pacjentów z „czystą” maniakalną euforią. W manii mieszanej nieco skuteczniejszy może być walproat lub karbamazepina (działają też przeciwdepresyjnie). Atypowe neuroleptyki, jak arypiprazol czy risperidon, często działają szybciej niż lit na objawy psychotyczne czy agresję towarzyszącą manii, więc praktycznie podejście bywa takie, że łączy się lit i neuroleptyk, a po ustąpieniu ostrej fazy neuroleptyk można odstawić, pozostawiając lit jako lek podtrzymujący.

• Profil działań niepożądanych: Każdy stabilizator ma specyficzne ryzyka. Lit – jak omówiono – może uszkadzać nerki i tarczycę, wymaga monitorowania stężeń. Walproinian powoduje częściej przyrost wagi, zaburzenia metaboliczne, drżenie, wypadanie włosów, a u kobiet możliwe zespół policystycznych jajników. Jest też silnie teratogenny – wywołuje wady cewy nerwowej u ~10% płodów, obniża iloraz inteligencji dzieci narażonych in utero. Karbamazepina ma liczne interakcje i ryzyko uszkodzenia wątroby, agranulocytozy, wysypki (a u Azjatów z HLA-B*1502 – zespół Stevens-Johnsona). Lamotrygina – ryzyko ciężkich reakcji skórnych (SJS/TEN) szczególnie przy zbyt szybkim zwiększaniu dawki, ale poza tym jest dość dobrze tolerowana (nie wpływa na wagę czy narządy, może dawać ból głowy, bezsenność). Neuroleptyki II generacji – główne problemy to metaboliczne (otyłość, cukrzyca – szczególnie olanzapina, klozapina, w mniejszym stopniu kwetiapina), skutki kardiologiczne (wydłużenie QT – ziprasidon), hormonalne (hiperprolaktynemia – risperidon), czy sedacja. Niektóre, jak klozapina, niosą ryzyko agranulocytozy. Na tle tych leków lit jest stosunkowo neutralny metabolicznie (nie powoduje insulinooporności czy dyslipidemii), nie zaburza profilu prolaktyny, nie daje efektów pozapiramidowych ani sedacji – co bywa zaletą dla wielu pacjentów. Wymaga jednak dobrego funkcjonowania nerek i tarczycy. Przy odpowiedniej kontroli można minimalizować jego długofalowe szkody (np. suplementując hormony tarczycy). Jeśli u pacjenta występuje przewlekła choroba nerek, lepiej unikać litu – tutaj bezpieczniejsza będzie lamotrygina czy lurasidon (mało nefrotoksyczne). Z kolei u pacjenta z otyłością i zespołem metabolicznym lit może być korzystniejszy niż olanzapina czy walproat, bo nie nasili tych problemów. W ciąży lit niesie pewne ryzyko (omówione dalej), ale jest ono zdecydowanie mniejsze niż w przypadku walproinianu (który jest przeciwwskazany u kobiet ciężarnych ze względu na ~10% ryzyko wad rozwojowych).

• Efekt na samobójstwa: Tu lit ma przewagę nad wszystkimi innymi normotymikami. Walproat i karbamazepina nie wykazały istotnego zmniejszenia ryzyka samobójczego, a w niektórych badaniach pacjenci na walproinianie mieli wyższe wskaźniki prób samobójczych niż pacjenci na litu. Atypowe neuroleptyki również nie mają udowodnionego działania zapobiegającego samobójstwom. W tym aspekcie lit jest unikatowy i bywa argumentem decydującym za wyborem właśnie jego w długiej terapii, o ile pacjent go toleruje.

Podsumowując, lit charakteryzuje się korzystnym profilem korzyści i ryzyka u odpowiednio wyselekcjonowanych pacjentów. Nie jest lekiem idealnym – wymaga monitorowania i może dawać działania uboczne – ale alternatywy także mają swoje ograniczenia. Dlatego też wciąż zajmuje ważne miejsce w leczeniu ChAD. W praktyce często stosuje się go w kombinacji z innymi lekami, co łączy zalety (np. lit + lamotrygina w profilaktyce zapewniają ochronę przed manią i depresją jednocześnie). Dobór terapii powinien być zindywidualizowany: np. u młodej kobiety planującej ciążę preferuje się lit (ostrożnie) lub lamotryginę zamiast teratogennego walproatu; u pacjenta z chorobą tarczycy zamiast litu można wybrać inny stabilizator, itd. Tendencja we współczesnej psychiatrii to personalizacja leczenia – o czym więcej w dalszej części – i lit jest ważną opcją w arsenale terapeutycznym, często stanowiąc lek referencyjny ze względu na swoje unikatowe właściwości.

Stosowanie litu w szczególnych populacjach i sytuacjach klinicznych

Dzieci i młodzież

Stosowanie litu u dzieci przez wiele lat budziło ostrożność, głównie z powodu ograniczonych badań w tej grupie wiekowej i potencjalnej toksyczności. Jednak nowsze dane potwierdzają, że lit może być skuteczny i bezpieczny również u młodszych pacjentów, przy zachowaniu odpowiednich środków ostrożności. W 2009 r. FDA zatwierdziła lit do leczenia manii u młodzieży w wieku 12–17 lat, czyniąc go pierwszym oficjalnie dopuszczonym lekiem normotymicznym dla niepełnoletnich. Decyzję oparto częściowo na ekstrapolacji danych z badań dorosłych, ale także na wynikach badań u nastolatków – m.in. jedno z kontrolowanych badań wykazało wyższą skuteczność litu nad placebo w redukcji objawów manii u młodzieży z ChAD I.

Skuteczność: Przeglądy literatury wskazują, że lit jest efektywny w leczeniu młodocianych pacjentów z ChAD, szczególnie w manii młodzieńczej. Odpowiedzi na lit w grupie pediatrycznej wahają się – niektóre badania notowały poprawę u ~30% pacjentów, inne nawet u >80%, co sugeruje, że podgrupa młodych chorych dobrze reaguje. Zauważono też, że lit może zmniejszać agresję i drażliwość u nastolatków z ChAD. Mniej danych jest na temat stosowania litu u dzieci <12 r.ż., ale pojedyncze opisy i małe serie wskazują na możliwość zastosowania go nawet u dzieci w wieku szkolnym w wyjątkowych sytuacjach (FDA dopuszczała kiedyś lit od 7 r.ż. w ciężkiej manii).

Bezpieczeństwo: Dzieci i nastolatki są generalnie bardziej wrażliwe na działanie litu z powodu wyższej zawartości wody w organizmie i zmiennej czynności nerek. Półtrwanie litu u dzieci może być krótsze, co wymaga czasem podawania go w 2–3 dawkach na dobę (dla utrzymania stabilnych poziomów). Monitorowanie litemii i funkcji nerek/tarczycy jest u młodych pacjentów równie ważne, a nawet ważniejsze – trzeba brać pod uwagę intensywną aktywność fizyczną młodzieży (np. sport w upale, odwodnienie) i wynikające stąd wahania stężenia litu. Działania uboczne u nastolatków są podobne jak u dorosłych: drżenia, poliuria, przyrost masy ciała, problemy z cerą. Ważne jest też monitorowanie funkcji tarczycy, bo lit może zaburzać jej pracę nawet u nastoletnich pacjentów. Ogólnie, w populacji pediatrycznej lit stosuje się ostrożnie: zwykle zaczyna od niższych dawek (np. 150–300 mg/dobę) i powoli zwiększa, docelowe poziomy utrzymuje raczej w dolnym zakresie terapeutycznym (0,6–0,8 mmol/L). Konieczne jest ścisłe zaangażowanie opiekunów w nadzorowanie regularności dawkowania i objawów toksyczności. Jeśli te warunki są spełnione, lit może być cennym lekiem również u młodzieży – szczególnie, że alternatywy (jak atypowe antypsychotyki) wiążą się u nich często z masywnym przyrostem wagi i innymi efektami metabolicznymi. W terapii dzieci z ChAD dość często stosuje się jednak zamiast litu walproinian (zwłaszcza gdy obraz kliniczny to głównie drażliwość i dysforia) lub atypowe neuroleptyki (np. arypiprazol, ketiapina), z uwagi na łatwiejsze prowadzenie (brak konieczności monitorowania stężeń).

Podsumowując, lit może być stosowany u młodzieży z chorobą dwubiegunową, daje poprawę objawów i bywa dobrze tolerowany. Decyzja wymaga jednak doświadczonego podejścia, wzięcia pod uwagę preferencji pacjenta i rodziny oraz potencjalnych trudności w monitorowaniu.

Pacjenci starsi

U osób w wieku podeszłym ChAD występuje rzadziej (częściej jako kontynuacja wcześniej istniejącej choroby niż nowy początek). Leczenie takich pacjentów litem jest możliwe, ale należy uwzględnić zmiany fizjologiczne związane z wiekiem. Klirens nerkowy u seniorów jest zmniejszony, co powoduje, że lit wydala się wolniej – okres półtrwania może wzrastać do wspomnianych ~58 godzin. W efekcie osoby starsze wymagają mniejszych dawek litu, aby osiągnąć terapeutyczne stężenie, a ryzyko kumulacji jest większe. Zaleca się często utrzymywanie litemii w dolnym zakresie (np. 0,4–0,6 mmol/L może wystarczyć) i monitorowanie poziomów co 3 miesiące nawet w stabilnej fazie.

Osoby starsze są także bardziej wrażliwe na działania neurotoksyczne litu – częściej obserwuje się u nich drżenia, zaburzenia równowagi, splątanie przy poziomach, które młodsi tolerują dobrze. Bywa to związane z częstszymi współistniejącymi chorobami mózgu (mikroangiopatia, otępienie wczesne). Dlatego u seniorów istotna jest obserwacja pod kątem objawów zatrucia nawet przy poziomach w granicach normy. Polipragmazja (liczne leki przyjmowane przez osoby starsze) zwiększa ryzyko interakcji – np. diuretyki tiazydowe przepisywane w nadciśnieniu mogą dramatycznie podnieść poziom litu, podobnie ACEI czy NLPZ stosowane np. w chorobie zwyrodnieniowej stawów. To wszystko wymaga ścisłej współpracy lekarzy różnych specjalności.

Z punktu widzenia działań niepożądanych: u osób starszych szczególnie niepożądana jest poliuria (ryzyko zaburzeń elektrolitowych, upadków z powodu potrzeby nocnego wstawania do toalety). Gdy wystąpi, można rozważyć leczenie moczówki (np. amilorydem) lub zmianę normotymika. W razie pojawienia się wyraźnego spadku funkcji poznawczych pod wpływem litu, również należy przemyśleć redukcję dawki lub odstawienie, by nie pogłębiać objawów otępiennych. Mimo tych ograniczeń, liczne dane wskazują, że lit jest skuteczny u pacjentów starszych i może zapobiegać nawrotom choroby tak samo dobrze jak u młodszych, jeżeli tolerancja jest akceptowalna. Alternatywą często jest lamotrygina (dobrze tolerowana przez seniorów) czy małe dawki kwetiapiny. Jednak profil antysamobójczy litu jest też ważny u starszych – warto pamiętać, że wskaźniki samobójstw wśród mężczyzn w podeszłym wieku są jednymi z najwyższych, więc jeśli pacjent już długo przyjmuje lit i dobrze funkcjonuje, nie powinno się pochopnie go odstawiać tylko z powodu wieku. Rekomendacje zalecają “start low, go slow” – zaczynaj od małych dawek i powoli zwiększaj, a docelowe stężenie niższe, by zmniejszyć ryzyko działań ubocznych.

Ciąża i okres okołoporodowy

Stosowanie litu w ciąży jest zagadnieniem wymagającym wyważenia ryzyka i korzyści. W przeszłości lit był utożsamiany z wysokim ryzykiem teratogennym – słynne dane z lat 70. sugerowały 10-krotny wzrost ryzyka rzadkiej wady serca (anomalii Ebsteina) u noworodków matek przyjmujących lit. Było to oparte na rejestrze kilkuset ciąż z lat 60., w którym stwierdzono 18 wad serca (w tym 6 Ebsteinów) na 225 ekspozycji. Na tej podstawie pierwotnie oszacowano astronomiczny względny wzrost ryzyka (nawet 400-krotny) tej wady – co budziło ogromne obawy. Nowsze, duże badania epidemiologiczne (m.in. kohorty kilkudziesięciu milionów urodzeń) znacząco skorygowały te szacunki. Okazuje się, że absolutne ryzyko wad serca po ekspozycji na lit w I trymestrze jest relatywnie niewielkie. Przykładowo, badanie z 2017 r. (Patorno i wsp. opublikowane w NEJM) wykazało, że u dzieci matek przyjmujących lit w I trymestrze częstość wad serca wyniosła ok. 2.4%, w porównaniu do 1.1% u dzieci nieeksponowanych – czyli ryzyko było około dwukrotnie wyższe niż populacyjne. Ryzyko anomalii Ebsteina (konkretnej wady zastawki trójdzielnej) wzrosło wprawdzie względnie kilkukrotnie, ale ponieważ jest to wada ekstremalnie rzadka, przełożyło się to na wartości bezwzględne rzędu 0.1–0.2% (1-2 na 1000 urodzeń) zamiast ~0.05% w populacji. Co więcej, analiza wykazała zależność dawka-stężenie: przy niższych poziomach litu (<0,6 mmol/L) wzrost ryzyka był minimalny, przy wyższych (>=0,8 mmol/L) – większy. Wnioskiem z tych nowych danych jest, że ryzyko teratogenne litu jest realne, ale znacznie mniejsze, niż sądzono.

Z drugiej strony, nieleczona ChAD w ciąży niesie poważne zagrożenia: ciężkie nawroty, ryzykowne zachowania, brak dbałości o siebie, a zwłaszcza bardzo wysokie ryzyko nawrotu poporodowego (tzw. depresja lub mania poporodowa), sięgające 50–70%. Z tego powodu, obecnie uważa się, że u kobiet z ciężką postacią ChAD, które zaszły w ciążę, kontynuacja litu może być uzasadniona, jeśli dotychczas dobrze zabezpieczał je przed nawrotami​.

Oczywiście decyzja musi być indywidualna i wspólna z pacjentką, rozważającą świadomie za i przeciw. Ogólne zalecenia dotyczące stosowania litu w ciąży: stosować najmniejszą skuteczną dawkę (utrzymując litemię raczej w dolnym przedziale, np. 0,6–0,8 mmol/L), unikać jeśli to możliwe w krytycznym okresie organogenezy (tydzień 3–8 ciąży), dzielić dawkę dzienną na kilka mniejszych (aby zmniejszyć szczytowe stężenia we krwi płodu) i monitorować stężenie litu częściej, ponieważ w ciąży zmienia się farmakokinetyka (wzrost objętości krwi, zwiększony klirens w II trymestrze, a spadek w III). Ponadto zaleca się wykonanie dokładnego USG serca płodu (echo serca) około 16–18 tygodnia ciąży, by wykluczyć ewentualne wady wrodzone, jeśli matka brała lit w I trymestrze. Przy prowadzeniu porodu warto pamiętać, że odwodnienie i gwałtowne zmiany płynowe mogą zmienić stężenie litu – niektórzy zalecają wstrzymanie dawki w dniu porodu i kontynuację po porodzie, gdy pacjentka jest stabilna pod względem elektrolitowym. Bezpośrednio po porodzie ryzyko nawrotu (szczególnie manii poporodowej) jest bardzo wysokie, dlatego jeśli lit był odstawiony w ciąży, często wznawia się go tuż po porodzie w celu profilaktyki.

Karmienie piersią: Lit przenika do mleka matki w znacznych ilościach – dziecko karmione piersią otrzymuje około 30% dawki przeliczonej na masę ciała. U niemowląt opisywano przypadki podwyższonej litemii i objawów toksycznych (sennność, hipotonia, hipotermia), dlatego zasadniczo nie zaleca się karmienia piersią podczas terapii litem. Jeśli matka bardzo chce karmić, można rozważyć monitorowanie stężenia litu u niemowlęcia i funkcji jego nerek/tyreotropiny, ale wymaga to ścisłego nadzoru. Najczęściej sugeruje się przejście na mleko modyfikowane, by umożliwić matce kontynuację leczenia litem po ciąży bez narażania dziecka.

Podsumowując, lit w ciąży nie jest bezwzględnie przeciwwskazany, ale wymaga doświadczonego prowadzenia. Nowe badania uspokajają, że nie ma drastycznego ryzyka wad (jak to jest np. z walproinianem), zwłaszcza przy niższych dawkach. Zawsze jednak decyzję podejmuje się indywidualnie: u kobiety z łagodniejszym przebiegiem choroby można spróbować odstawić lit przed planowaną ciążą i zastąpić go np. lamotryginą, a u kobiety z ciężkimi nawrotami lepszym wyborem może być utrzymanie litu i ścisła kontrola. W obu przypadkach konieczna jest współpraca psychiatry z ginekologiem-położnikiem.

Choroby współistniejące

• Choroby nerek: Jako że lit wpływa na nerki, istnieje pewna ostrożność u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek (eGFR w granicach 45–89 ml/min) nie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem, ale wymaga zmniejszenia dawek i częstszych kontroli litemii oraz kreatyniny. W CKD 3 (eGFR 30–59) wielu klinicystów decyduje się odstawić lit, by nie pogarszać funkcji nerek – choć są pacjenci, którzy kontynuują lit pod ścisłym nadzorem nawet przy umiarkowanie obniżonym GFR (gdy korzyści psychiatryczne przeważają). Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30) jest przeciwwskazaniem – eliminacja litu jest wtedy znacznie zmniejszona i ryzyko toksyczności za duże. W razie konieczności odstawienia litu z powodu nerek, alternatywą może być kwetiapina czy lamotrygina jako profilaktyka ChAD.

• Choroby tarczycy: Przed rozpoczęciem litu warto wyrównać ewentualną niedoczynność tarczycy, gdyż lit może ją pogłębić. Nie powinno się zaczynać leczenia litem u pacjenta z nieleczoną niedoczynnością tarczycy – najpierw należy wdrożyć lewotyroksynę. Jeśli w trakcie leczenia litem rozwinie się niedoczynność (TSH >10, objawy), wdraża się suplementację hormonów tarczycy i kontynuuje lit. W nielicznych przypadkach nadczynności tarczycy indukowanej litem – leczenie zależne od przyczyny (może być przejściowe zapalenie tarczycy). Generalnie obecność choroby tarczycy nie eliminuje możliwości stosowania litu, lecz wymaga gotowości do leczenia tarczycy równolegle.

• Choroby serca: Lit może powodować zmiany w EKG (spłaszczenie załamka T, arytmie) u osób z istniejącą chorobą serca. Zaleca się EKG przed terapią u osób z czynnikami ryzyka kardiologicznymi. W przypadku poważnych zaburzeń rytmu serca w wywiadzie, zespole chorego węzła zatokowego czy bradykardii – lit może je nasilić (był opisywany przypadek bloku zatokowo-przedsionkowego pod wpływem litu). U większości pacjentów kardiologicznych lit jednak można stosować ostrożnie, monitorując tętno i EKG okresowo. Alternatywą może być valproat, który nie wpływa na przewodnictwo serca.

• Cukrzyca i zespół metaboliczny: Lit nie wpływa bezpośrednio na metabolizm glukozy czy lipidy, zatem jest preferowany u pacjentów z cukrzycą czy otyłością (zwłaszcza w porównaniu do atypowych neuroleptyków i walproinianu, które pogarszają parametry metaboliczne). Trzeba jedynie uważać na odwodnienie w przebiegu wysokiego poziomu cukru lub choroby nerek cukrzycowej.

• Choroby neurologiczne: U pacjentów z padaczką lit może obniżać próg drgawkowy, choć nie jest to częste – raczej walproat czy karbamazepina mają znaczenie przeciwdrgawkowe. U osób z chorobą Parkinsona lit może nasilać drżenie, więc unika się go. W chorobie Alzheimera prowadzono badania nad małymi dawkami litu – niektóre sugerują wręcz spowolnienie odkładania beta-amyloidu, ale rutynowo lit nie jest stosowany w otępieniach (chyba że pacjent choruje jednocześnie na ChAD).

• Choroby wątroby: Lit nie jest metabolizowany w wątrobie, co czyni go lekiem bezpiecznym u osób z niewydolnością wątroby – w takich sytuacjach bywa preferowany (np. pacjent z ChAD i marskością – lit nie obciąży wątroby, podczas gdy walproat czy karbamazepina byłyby ryzykowne).

Inne szczególne sytuacje

• Osoby z zaburzeniami nadużywania substancji: Alkohol i narkotyki mogą pośrednio wpływać na leczenie litem – np. alkohol prowadzi do odwodnienia i może zwiększać litemię, a kofeina obniżać. U pacjentów uzależnionych ważne jest ustabilizowanie tych zachowań, aby móc bezpiecznie podawać lit. Sam lit nie uzależnia i nie jest substancją rekreacyjną, więc akurat tu ma przewagę nad np. benzodiazepinami.

• Pacjenci z szybkim cyklowaniem (≥4 epizody/rok): Ta podgrupa bywa oporna na lit. Często wymagane są inne leki (walproat, lamotrygina) lub kombinacje. Mimo to próba zastosowania litu może być podjęta, bo u części chorych – zwłaszcza z szybkim cyklowaniem indukowanym przez antydepresanty – odstawienie antydepresantów i włączenie litu stabilizuje przebieg.

• Typ II ChAD (hipomanie + depresje): Badania sugerują, że lit także zapobiega nawrotom w ChAD II, choć u części pacjentów dominująca depresja może wymagać dodania lamotryginy lub okresowego leczenia przeciwdepresyjnego. Ogólnie jednak zarządzanie ChAD II bywa podobne – lit jest jedną z opcji profilaktycznych.

Reasumując, lit można stosować w różnych grupach pacjentów, jednak w pewnych sytuacjach (wiek podeszły, ciąża, choroby nerek) wymaga to zwiększonej ostrożności lub modyfikacji dawkowania. Zawsze należy indywidualizować decyzję, uwzględniając zarówno stan psychiatryczny pacjenta (ciężkość i typ choroby), jak i jego stan internistyczny. W wielu przypadkach udaje się bezpiecznie prowadzić terapię litem przy zachowaniu zaleceń monitorowania – w innych trzeba poszukać alternatyw.

Nowe badania i perspektywy personalizacji terapii litem

Mimo że lit jest lekiem znanym od dekad, wciąż pozostaje przedmiotem intensywnych badań. Istnieje kilka obszarów, na które zwracają uwagę aktualne prace naukowe:

Poszukiwanie biomarkerów odpowiedzi na lit

W praktyce klinicznej jedną z zagadek jest to, że niektórzy pacjenci doskonale reagują na lit, a inni słabo. Identyfikacja z góry, kto należy do której grupy, pozwoliłaby spersonalizować leczenie – kierować lit do tych, którzy odniosą największą korzyść. Tradycyjnie pewne cechy kliniczne były wiązane z dobrą odpowiedzią na lit (np. klasyczny typ I ChAD z pełnymi remisjami między epizodami, brak miksów, brak uzależnień), jednak nie jest to regułą absolutną. Dlatego prowadzi się badania genetyczne i molekularne w poszukiwaniu biomarkerów „Lithium responders”.

W 2016 r. opublikowano duże badanie GWAS (badanie całogenomowych asocjacji) obejmujące ponad 2500 pacjentów z ChAD leczonych litem, poszukujące wariantów genetycznych związanych z dobrą odpowiedzią na lit. Wstępne wyniki wskazały kilka obszarów genomu potencjalnie powiązanych z reakcją na lit (m.in. region w pobliżu genu dekarboksylazy glutaminianu i dwa long non-coding RNA), jednak żaden z nich nie osiągnął istotności opartej na surowych kryteriach statystycznych (prawdopodobnie ze względu na złożoność fenotypu i heterogenność badanych). Nowsze podejście to użycie wielogenowych wskaźników ryzyka (PRS) – agregowanie setek drobnych efektów genetycznych w jeden wynik. Ciekawe odkrycie przyniosła analiza, w której obliczono u pacjentów z ChAD poligeniczny wskaźnik ryzyka dla schizofrenii i dla depresji – okazało się, że pacjenci o niskim ładunku genów depresji mieli znacznie lepszą odpowiedź na lit niż ci z wysokim obciążeniem. Innymi słowy, osoby których profil genetyczny przypomina bardziej „czystą” ChAD (a nie mieszaninę z depresją jednobiegunową) reagowały lepiej. Kolejna praca połączyła poligeniczne ryzyko schizofrenii i depresji i stwierdziła, że taka kombinacja PRS poprawia przewidywanie słabej odpowiedzi na lit – pacjenci w najwyższym decylu tego złożonego PRS mieli 2,5 raza większe szanse bycia opornymi na lit niż pacjenci w najniższym decylu. Te wyniki są obiecujące, sugerując że w przyszłości testy genetyczne mogą pomóc w decyzji, czy u danego chorego jest sens próbować terapii litem czy lepiej od razu wybrać inny stabilizator. Na razie jednak poligeniczne testy nie są jeszcze gotowe do rutynowego zastosowania – wymagają walidacji w niezależnych grupach.

Poza genami, bada się też inne potencjalne biomarkery: np. profile cytokin zapalnych, markery neurotroficzne (BDNF), czy parametry neuroobrazowe (np. objętość hipokampa) – ale żaden z tych czynników nie jest na tyle specyficzny i czuły, by go wykorzystywać w praktyce. Interesującym tropem jest rytm dobowy – np. wspomniane polimorfizmy w genach zegara (CLOCK, ARNTL) powiązano z klasyczną odpowiedzią na lit, co być może znajdzie zastosowanie w przyszłości jako część panelu predykcyjnego.

Nowe wskazania terapeutyczne dla litu

Lit jest też badany w kontekście innych chorób neuropsychiatrycznych niż ChAD. Szczególnie choroby neurodegeneracyjne przyciągają uwagę ze względu na potencjalne działanie neuroprotekcyjne litu. Istnieją przesłanki, że lit – poprzez hamowanie GSK-3β oraz nasilanie szlaków pro-przeżyciowych – może spowalniać odkładanie patologicznych białek i chronić neurony.

• Choroba Alzheimera (AD): Kilka badań klinicznych oceniało lit w zapobieganiu lub spowalnianiu AD. W Brazylii przeprowadzono próbę z mikro-dawkami litu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI), prekursorem AD. Po 12–15 miesiącach grupa otrzymująca lit wykazała mniejszy spadek sprawności poznawczej niż placebo. W innym badaniu 2-letnim u osób starszych lit również wiązał się z lepszym zachowaniem pamięci i uwagi oraz obniżeniem poziomu beta-amyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym. Choć wyniki te są wstępne, sugerują, że długotrwałe małe dawki litu mogą hamować postęp choroby Alzheimera. Trwają większe badania (np. badanie LiAD), które mają odpowiedzieć, czy lit może być kiedykolwiek stosowany jako lek modyfikujący przebieg AD. Na razie nie jest to standardem, ale potencjał neuroprotekcyjny litu budzi spore zainteresowanie.

• Choroba Huntingtona, SLA i inne: Również w pląsawicy Huntingtona i stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS) prowadzono drobne próby z litem, licząc na efekt ochronny (GSK-3β i inne szlaki). Rezultaty były mieszane – niektóre nie wykazały istotnej skuteczności, inne zasugerowały opóźnienie progresji ALS w podgrupach. Ta dziedzina wymaga dalszych badań, prawdopodobnie w kombinacji z innymi środkami.

• Zaburzenia nastroju inne niż ChAD: W nawracającej depresji jednoimiennej lit jest już stosowany jako augmentacja. Pojawiają się prace badające lit w zapobieganiu nawrotom ciężkiej depresji jednobiegunowej – tu również wskazuje się na zmniejszenie ryzyka hospitalizacji i samobójstw u pacjentów, którzy otrzymują lit długoterminowo. Być może w przyszłości lit będzie częściej wykorzystywany w leczeniu lekoopornych depresji jako stały element (obecnie częściej daje się go czasowo jako “booster” do leczenia). Ponadto niektórzy badacze sugerują, że mikrodawki litu (<300 mg/d) mogłyby mieć działanie przeciwdepresyjne lub przeciwlękowe u wrażliwych osób – jednak to nie zostało dobrze udokumentowane w RCT.

Nowe leki i alternatywy dla litu

Zrozumienie mechanizmów działania litu zainspirowało poszukiwania nowych związków, które mogłyby naśladować jego normotymiczne efekty przy mniejszej toksyczności. Kilka kierunków:

• Inhibitory GSK-3β: skoro hamowanie tej kinazy wydaje się kluczowe dla efektu litu, testowano eksperymentalne inhibitory GSK-3β (np. tideglusib) jako potencjalne stabilizatory nastroju lub leki neuroprotekcyjne. Na razie jednak żaden nie trafił do praktyki – problemem jest duża rola GSK-3β w wielu tkankach (selektywne zahamowanie może powodować efekty uboczne). Co ciekawe, kwas walproinowy również hamuje GSK-3β (choć innym mechanizmem) i to może częściowo tłumaczyć jego działanie normotymiczne zbliżone do litu.

• Modulatory szlaku inozytolu: innym celem jest szlak fosfatydyloinozytolowy. Trwają próby znalezienia selektywnych inhibitorów IMPazy – enzymu hamowanego przez lit. Jednak osiągnięcie takiego efektu bez wywoływania szerokich skutków w organizmie jest trudne. Ciekawą substancją jest myo-inozytol jako suplement – paradoksalnie, skoro lit działa przez obniżenie inozytolu, podawanie samego inozytolu mogłoby przeciwdziałać pewnym skutkom ubocznym (np. łagodzenie wysypki litowej). Są to jednak ciekawostki farmakologiczne, na razie nieprzekute w praktyczne leki.

• Inne stabilizatory nastroju: W obszarze ChAD pojawiają się czasem nowe leki – np. ostatnio badano kariprazynę (atypowy neuroleptyk) w profilaktyce ChAD i wyniki są obiecujące, co może uczynić ją kolejną opcją długoterminową. Lurasidon zatwierdzono w depresji dwubiegunowej. Żaden z tych leków nie zastępuje jednak litu, raczej rozszerza wachlarz możliwości, zwłaszcza dla pacjentów nietolerujących litu.

• Terapie biologiczne: Poza farmakologią, rozwijają się metody neuromodulacji: przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) i magnetyczna (rTMS) w ChAD – np. rTMS może pomagać w depresji dwubiegunowej, co potencjalnie pozwoliłoby zmniejszyć dawki leków. W skrajnie opornych przypadkach bada się głęboką stymulację mózgu (DBS) dla ChAD, analogicznie do leczenia depresji opornej, lecz to wciąż etap eksperymentów. Być może przyszłość przyniesie kombinacje terapii: np. niższe dawki leków plus okresowe zabiegi stymulacyjne.

Perspektywy personalizacji i wnioski

Ogólny trend we współczesnej psychiatrii to personalizacja leczenia – dostosowanie go do konkretnego pacjenta, uwzględniając czynniki biologiczne (genetyka, biomarkery), kliniczne (fenotyp choroby) i preferencje chorego. W przypadku litu już teraz próbujemy to robić: wybieramy lit u tych, którzy pasują do profilu dobrego respondenta (np. przebieg epizodyczny, rodzinna odpowiedź na lit – bo jest i taka obserwacja, że reakcja na lit może „dziedziczyć się” w rodzinie). Dzięki badaniom genetycznym i neuroobrazowym być może w przyszłości dysponować będziemy testem laboratoryjnym przewidującym odpowiedź na lit – co oszczędzi pacjentom metod prób i błędów. Pewne drobne osiągnięcia w tym kierunku, jak wspomniane poligeniczne wskaźniki czy badanie genów zegara, dają nadzieję, że jest to możliwe.

W kontekście bezpieczeństwa trwają prace nad tym, jak długoterminowo chronić pacjentów przed skutkami ubocznymi litu. Na przykład, bada się czy podawanie raz na dobę dużej dawki vs podział na kilka dawek ma znaczenie dla nerek – są przesłanki, że pojedyncza dawka wieczorna może mniej uszkadzać nerki (krótszy czas ekspozycji kanalików na lit). Niektóre ośrodki stosują więc lit raz dziennie. Inny kierunek to próby zapobiegania nefropatii litowej – np. pewne badania sugerują, że amiloryd (diuretyk oszczędzający potas) dodany do terapii może chronić przed rozwojem moczówki prostej i uszkodzeniem cewek. W przyszłości rekomendacje mogą uwzględniać takie dodatki ochronne.

Z kolei co do wskazań – być może w miarę starzenia się społeczeństw, rola litu jako środka ”geroneuroprotekcyjnego” wzrośnie. Już teraz pojawiają się głosy, by rozważyć mikrodawkowanie litu u osób starszych z łagodnymi objawami kognitywnymi jako profilaktykę otępienia (ale to na razie nie standard, tylko koncepcja do zweryfikowania).

Na polu badań podstawowych, lit nadal jest interesujący, ponieważ być może zrozumienie jego działania pozwoli odkryć fundamentalne mechanizmy patologii ChAD. Mimo setek publikacji, wciąż nie ma zgody, czy np. głównym “miejscem” działania litu jest neuroplastyczność, rytmy dobowe, czy układ odpornościowy mózgu. Nowoczesne techniki – jak hodowle neuronów z komórek macierzystych pacjentów (tzw. organoidy mózgowe) – są wykorzystywane do badania, jak neurony osób z ChAD reagują na lit na poziomie molekularnym. To może ujawnić nowe ścieżki sygnałowe i potencjalne cele leków.

Na koniec warto zauważyć pewien paradoks litu: pomimo bycia lekiem starym i generycznym (czyli nie generującym zysków patentowych), lit co jakiś czas pojawia się w dyskusjach jako środek o szerszym znaczeniu zdrowotnym. Na przykład, epidemiologiczne obserwacje sugerują, że obszary z wyższym naturalnym stężeniem litu w wodzie pitnej mają niższy wskaźnik samobójstw w populacji. Prowadzi to do hipotez, czy mikrośladowe ilości litu w diecie mogą wpływać na nastrój społeczeństwa – co oczywiście budzi kontrowersje, ale pokazuje wyjątkowość tego pierwiastka.

W dobie rozwijania medycyny precyzyjnej lit być może zyska drugie życie – już nie jako uniwersalny stabilizator nastroju podawany każdemu, ale jako lek celowany dla tych, których profil biologiczny najbardziej na niego odpowiada. Nadal pozostaje jednak wiele do odkrycia, by ten ideał osiągnąć. Obecnie, najlepszą praktyką jest korzystanie z bogatej wiedzy, jaką dysponujemy: stosowanie litu zgodnie z zaleceniami (monitorowanie, profilaktyka działań ubocznych) i integracja go z innymi formami terapii dla dobra pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową.

Literatura:

1. M. Merikangas i in., Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the world mental health survey initiative. Arch. Gen. Psychiatry 2011 – Dane epidemiologiczne: rozpowszechnienie ChAD ~2,4% populacji.

2. NICE 2014, Bipolar disorder: assessment and management – Wytyczne postępowania w ChAD (NICE). Opis charakterystyki choroby (wiek zachorowania, współchorobowość, ryzyko nawrotu).

3. H. A. Swartz, Evidence-Based Psychotherapies for Bipolar Disorder. Focus (Am Psychiatr Assoc) 2019 – Przegląd badań nad psychoterapiami w ChAD: wskazuje na skuteczność psychoedukacji, CBT, terapii rodzinnej, IPSRT w połączeniu z farmakoterapią.

4. A. Pfennig i in., In den meisten Leitlinien wird Lithium ... Erstlinientherapie ... 20-30 % ... exzellente Lithiumansprache. Der Nervenarzt 2017 – Artykuł podsumowujący zgodność wytycznych międzynarodowych: lit preferowany jako I rzut, u ~1/4 pacjentów znakomita odpowiedź.

5. M. Gitlin, Lithium Side Effects and Toxicity: Prevalence and Management Strategies. Int J Bipolar Disord 2016 – Omówienie działań ubocznych litu i strategii ich monitorowania; m.in. wpływ na nerki (20% spadek GFR), tarczycę (niedoczynność).

6. P. Goodwin i in., Lithium in the treatment of mood disorders. BMJ 2016 – Praca przeglądowa dot. litu: potwierdzenie działania antysamobójczego (redukcja ~60%) i nowych trendów badawczych.

7. E. Patorno i in., Lithium Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Malformations. N Engl J Med 2017 – Duże badanie kohortowe: lit w I trymestrze zwiększa ryzyko wad serca ~2 razy (z ~1% do ~2%), mniejszy efekt niż historycznie sądzono.

8. K. O. Schubert i in., Combining schizophrenia and depression polygenic risk scores improves the genetic prediction of lithium response. Translational Psychiatry 2021 – Badanie genetyczne: wysokie poligeniczne obciążenie schizofrenią+depresją koreluje ze słabą odpowiedzią na lit.

9. G. Nolen i in., Lithium and suicide prevention in mood disorders. J Clin Psychiatry 2019 – Przegląd: lit obniża ryzyko samobójstw w ChAD i depresji jednobiegunowej niezależnie od stabilizacji nastroju.

10. F. Machado-Vieira, Lithium: a key to unlocking neuroplasticity in mood disorders? Translational Psychiatry 2018 – Omówienie mechanizmów neuroplastycznych litu i nowych zastosowań (m.in. potencjalne korzyści w chorobach neurodegeneracyjnych).